成电讲堂

　　10月30日，首都医科大学李国民教授做客名师讲堂，作了题为“DNA mismatch repair: from mechanisms to diseases and treatments”的学术讲座。本次名师讲堂由教师发展中心主办，医学院承办，医学院胡婧特聘研究员主持。

　　李国民教授首先带领大家一起回顾了他在纯化和鉴定人类碱基错配修复（MMR）系统中大部分重要蛋白的学术经历，分享了他对2015年诺贝尔化学奖与MMR相关成果的贡献。接下来，李国民教授分别从以下三个研究方向，系统地介绍了他近年来对MMR机制的深入研究以及相关疾病治疗的探索：（1）发现人类MMR系统在体内还受到表观遗传层面的调控，其中hMutS alpha复合体中的MSH6蛋白通过PWWP结构域识别组蛋白标记H3K36me3，并被招募到染色质上，从而确保对DNA复制中引入错配的修复。（2）阐明MMR和其他调控机制在癌症免疫治疗中的重要协同作用，揭示了MMR缺陷（dMMR）肿瘤通过调控核酸外切酶EXO1产生胞质DNA，从而激活cGAS-STING通路，促进肿瘤免疫检查点疗法。同时，解释了50%的dMMR肿瘤病人对PD-1抗体治疗不响应的原因很可能是由于其cGAS-STING通路表达水平较低，为解决这些病人的临床耐药问题提供了新思路。（3）探索MMR在神经退行性疾病中的全新致病机制，以亨廷顿病为疾病模型，发现神经元中MSH3蛋白比例远高于正常细胞，从而促进了hMutS beta复合体的形成，并进一步阐明其与DNA polymerase theta等损伤修复因子结合和介导CAG•CTG重复片段扩增的分子机制，为这类由三联体扩展引起的神经退行性遗传疾病提供了新的潜在治疗靶点。

　　在交流环节，李国民教授和师生就免疫治疗效果不佳的dMMR肿瘤病人细胞受损的cGAS-STING通路中可能涉及哪些下游因子的调控，以及目前对dMMR肿瘤最可靠有效的病理鉴定方法等问题进行了热烈的交流与讨论，为师生们今后如何利用基础分子机制研究指导临床转化应用提供了宝贵的思路和经验。